Меню сайта

Прионные болезни человека

Проведенный сравнительный анализ показал, что конформационные различия между нормальным и инфекционным прионным белком заключаются в трехмерной конформации. Переход нормального PrPC в его патологическую форму имеет в своей основе перестройку укладки белка. Корреляция изменений во вторичной структуре PrP с изменениями его инфекционности вместе с изменением конформации PrP дает основания заклю­чить, что конформация прионного белка может иметь главное значение для проявления его патогенных свойств.

Были изучены некоторые закономерности перехода клеточной формы приона PrPC в его инфекционную форму и выявлено, что эффективность этой конверсии определяется видовой гомологией PrPC и PrPSc и, следовательно, в условиях гетерологичности обеих форм прионного белка эффективность конверсии снижается. Этим и объясняется механизм низкой инфекционности прионов в гетерологичной системе (например, животные – человек). Значение этой конверсии в развитии ин­фекционного процесса было подчеркнуто в экспериментальных исследованиях, показавших, что мыши, не экспрессирующие PrPC, устойчивы к инфекции прионами.

В исследованиях in vitro, проведенных на модели агентов ТГЭ, также была установлена корреляция между эффективностью конверсии PrPC в PrPSc и способностью к трансмиссии агентов скрепи, губкообразной энцефалопатии коров и болезни Крейтцфельдта – Якоба. Было продемонстрировано, что конверсия PrPC в PrPSc в гетерологичной системе значительно снижена по сравнению с гомологичной системой. Авторы делают из своей сугубо экспериментальной работы практически важный вывод о том, что способность агентов скрепи и губкообразной энцефалопатии коров поражать людей после соответствующей экспози­ции является ограниченной и низкой.

Таким образом, в результате разносторонних исследований, особенно интенсивно проводившихся в 90-е годы, были получе­ны и систематизированы имеющие принципиальное значение данные о структуре и физико-химических свойствах прионных белков. Получение и анализ этих сведений создали необходи­мые предпосылки для дальнейшего углубленного изучения био­логических особенностей прионных белков и механизма разви­тия вызываемых ими заболеваний людей и животных.

БИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПРИОНОВ

В последние годы вопрос о биологическом значении PrPC был подвергнут ревизии. На мышах, гомозиготных по потере гена PrPC, было показано, что эти животные после рождения росли нормальными, но спустя 70 нед у них развивались про­грессирующие симптомы атаксии, нарушалась моторная коор­динация и отмечалась экстенсивная потеря клеток Пуркинье. Авторы сделали вывод о том, что PrPC играет важную роль в вы­живании клеток Пуркинье. Помимо этого, указывается на роль PrPC в регуляции циркадианных ритмов, на возможное участие PrPC в активации лимфоцитов и на его роль в качестве трофического фактора для некоторых по­пуляций нейронов. Сохранность PrPC имеет значение для реа­лизации нормальной функции синапсов. В последние годы опуб­ликованы данные, свидетельствующие о роли PrPC в регуляции сна и продемонстрировано значение нарушения нормальной функции PrPC в возникновении смертельной семейной бес­сонницы. В исследованиях in vitro было также показано, что PrPC вовлекается в процессы регуляции содержания внутриклеточного Са2+ в нейронах, Интенсивные исследования биологической роли PrPC позволили прийти к заключению о значении нор­мального приона PrPC в сохранении резистентности нейронов и астроцитов к окислительному стрессу.

Таким образом, за последние годы были значительно расши­рены представления о биологической значимости PrPC. Было ус­тановлено, что PrPC синтезируется в эндоплазматической сети и довольно быстро деградирует: продолжительность его полурас­пада составляет всего 5 – 6 ч. Синтезированный PrPC, проходя че­рез аппарат Гольджи, транспортируется на поверхность клетки, где он связывается с гликофосфатидилинозитолом. Синтезированный PrPC в дальнейшем переносится вдоль аксона при помо­щи быстрого антероградного транспорта. В отличие от PrPC ин­фекционный прионный белок PrPC первично аккумулируется в клетках, накапливаясь в цитоплазменных везикулах. Дальней­шее накопление PrPSc в синаптических структурах и связанная с этим дезорганизация синапсов, возможно, являются причи­ной развития глубоких неврологических дефектов и деменции.

Напомним, что заболевания, вызываемые прионами, харак­теризуются рядом признаков, сочетание которых определяется биологическими особенностями их возбудителей, это прежде всего длительный инкубационный период (от месяцев до десят­ков лет), отсутствие воспалительных изменений, хронически прогрессирующая патология, отсутствие ремиссий и выздоров­ления. Для прионных болезней характерен ряд отрицательных признаков, которые не наблюдаются при заболеваниях, вызывае­мых вирусами. К ним относятся отсутствие продукции интерферона и нечувствительность к интерферону, отсутствие в составе возбудителя инфекционных нуклеиновых кислот и неспособ­ность прионов интерферировать с вирусами. Для прионных бо­лезней характерны нечувствительность к иммуносупрессирующему или иммунопотенцирующему действию АКТГ, кортизона, циклофосфамида, g-лучей, антилимфоцитарной сыворотки, тимэктомии и спленэктомии, отсутствие влияния адъювантов. Для прионных болезней характерна также интактность В- и Т-клеток. Комбинация всех перечисленных признаков, каждый из которых не является чем-то уникальным, и определяет своеобразие прионных болезней.

Перейти на страницу: 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

Читайте больше >>>

Ранние послеоперационные осложнения в сосудистой хирургии
Несмотря на значительные успехи хирургического лечения больных с артериальной патологией, достигнутые в настоящее время, различные послеоперационные осложнения встречаются еще довольно часто. Все осложнения бл ...

Развивающийся мозг
Многие закономерности функционирования нервной системы становятся понятными при изучении истории развития нервной системы в процессе эволюции живой природы (филогенез). Хотя можно говорить о ряде отличительных ...

Санаторно-курортное лечение
Естественные, или природные, лечебные факторы включают климат, минеральные воды и лечебные грязи. В природе они распределены неравномерно. Местности, располагающие природными лечебными факторами (минеральные ...

Терапия (гемофилия)
Гемофилия относится к наследственным коагулопатиим, связанным с дефицитом плазменных факторов свертывания. Термин «гемофилия» объединяет в основном два дефекта свертывания: дефицит фактора VIII (гемофилия А) и ...