Меню сайта

Механизм действия цефалоспоринов

Антибактериальная активность цефалоспоринов, как и других бета-лактамных антибиотиков, по крайней мере частично, обусловлена торможением синтеза пептидогликана - структурной основы микробной стенки. Пептидогликаны представляют собой длинные полисахаридные цепи со своеобразной сетчатой пространственной конформацией, в которых чередуются остатки N-ацетилглюкозамина (NAG) и N-ацетилмураминовой кислоты (NAM). NAG- и NAM-пентапептидные остатки пептидогликанов синтезируются в цитоплазме микробной клетки и транспортируются через цитоплазматическую мембрану. Далее эти остатки встраиваются в существующую пептидогликанную сеть (в процессе роста и деления клетки) с участием различных энзимов - транспептидаз, карбоксипептидаз, эндопептидаз. Собственно эти энзимы, находящиеся в цитоплазматической мембране, являются местом реализации антибактериальной активности (мишенями) бета-лактамных антибиотиков, в том числе цефалоспоринов; они получили название "пенициллинсвязывающие белки" (penicillin-binding proteins - РВР). В результате образования "длительной" ковалентной связи бета-лактамного антибиотика и РВР последние инактивируются. При этом эффект назначаемого бета-лактамного антибиотика зависит от того, какие РВР инактивируются и какую роль они играют в синтезе пептидогликана и выживании микробной клетки. Важно также подчеркнуть, что бактерицидный эффект цефалоспоринов реализуется только в процессе роста и размножения микроорганизмов, тогда как "покоящиеся" клетки неуязвимы для действия антибиотиков.

Механизмы формирования резистентности к цефалоспоринам

Устойчивость микроорганизмов к действию цефалоспоринов может быть связана с одним из следующих механизмов: а) видоизменением (модификация) РВР со снижением аффинности (сродства) к ним цефалоспоринов; б) гидролизной инактивацией антибиотика (бета-лактамазами); в) нарушением проницаемости внешних структур микробной клетки для антибиотика и затруднением его связывания с "мишенью" - РВР.

У грамположительных микроорганизмов цитоплазматическая мембрана относительно порозна и непосредственно прилежит к пептидогликанному матриксу, с связи с чем цефалоспорины достаточно легко достигают РВР. В противоположность этому, наружная мембрана грамотрицательных микроорганизмов имеет существенно боле% сложную "конструкцию": состоит из липидов, полисахаридов и белков, что является препятствием для проникновения цефалоспоринов в периплазматическое пространство микробной клетки (рис. 3). Цефалоспорины "проходят" сквозь наружную мембрану микробной клетки через так называемые пориновые каналы. В связи с этим, очевидно, уменьшение проницаемости пориновых каналов может привести к формированию антибиотикорезистентности.

3.gif (27156 bytes)

Рис.3. Схема строения бактериальной стенки грамотрицательных микроорганизмов

(по P.A.James, 1996)

Снижение сродства РВР к бета-лактамным антибиотикам рассматривают как ведущий механизм формирования резистентности Neisseria gonorrhea и Streptococcus pneumoniae к пенициллину. Метициллинрезистентные штаммы Staphylococcus aureus (MRSA) продуцируют РВР2 (РВР2а), которые характеризуются значительным снижением аффинности к пенициллиназарезистентным пенициллинам и цефалоспоринам. Способность этих "новых" РВР2а к замещению эссенциальных РВР (с более высоким сродством к бета-лактамам) в конце концов, приводит к формированию устойчивости MRSA ко всем цефалоспоринам.

Однако объективно наиболее клинически значимым механизмом развития устойчивости грамотрицательных бактерий к цефалоспоринам является продукция бета-лактамаз. Эти инактивирующие антибиотики энзимы кодируются хромосомами или плазмидами (плазмиды - фрагменты внехромосомной ДНК, которые размножаются внутри бактерий). Бета-лактамазы широко распространены среди грамотрицательных микроорганизмов, а также продуцируются рядом грамположительных бактерий (стафилококки). Связывание бета-лактамазы с бета-лактамным антибиотиком катализирует гидролиз "критической" аминной связи лактамного кольца, что и приводит к инактивации антибиотика.

Перейти на страницу: 1 2 3

Читайте больше >>>

Разработка бизнес-плана проекта по производству и сбыту прибора для диагностики и медикаментозного тестирования БИОТЕСТ
Предлагаемый к рассмотрению бизнес-план разработан для обоснования производства и развития нового медицинского прибора «Биотест» , предназначенного для диагностики и лечения многих заболевания по методу разраб ...

Профориентация детей-инвалидов по зрению
В условиях реформирования страны, становления рыночных отношений десятки миллионов людей (пенсионеров, детей сирот, беженцев, а также инвалиды по зрению) нуждаются в экстренной социальной помощи и защите. ...

Строение и функции вилочковой железы, рис.
Внешние и внутренние факторы меняют клеточные циклы здорового человека. В результате образуются аномальные (чужеродные, или синтезированные не так, как свои собственные) молекулы и клетки. Специальные клетки к ...

Психологическая концепция В.М. Бехтерева
Среди выдающихся отечественных ученых, организаторов и основоположников советской психологической науки выделяется Владимир Михайлович Бехтерев. Невропатолог и психиатр, специалист в об ...